去年1月25日，吉利德CD47抗體Magrolimab與阿扎胞苷聯(lián)合的臨床試驗被FDA叫停轟動全球?qū)W界。不過在隨后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA“解除叫?！币约跋嚓P(guān)研究繼續(xù)。

在今年年初的JPM大會上，吉利德信心滿滿，展示了過去一年里在Magrolimab開發(fā)上的巨大進展，還表示今年下半年就會公布ENHANCE研究的中期分析數(shù)據(jù)。

(資料圖片僅供參考)

但就在全球業(yè)界耐心等待吉利德發(fā)布后續(xù)臨床結(jié)果時，7月21日，吉利德突然宣布終止CD47單抗莫洛利單抗(Magrolimab)聯(lián)合阿扎胞苷治療高風險MDS的3期臨床ENHANCE 研究。

根據(jù)官方公開的信息，終止原因為“due to futility”。

而隨著吉利德Magrolimab臨床項目遇阻，或許對緊隨其后的中國Biotech是一個后發(fā)先至的機會。

吉利德Magrolimab結(jié)局或早已注定

智通財經(jīng)APP了解到，“futility”在臨床研究領(lǐng)域是一個專業(yè)詞匯，準確翻譯應(yīng)為“臨床研究無法取得原本的目標”。

通常來說，一家藥企提前終止一項臨床試驗有三種因素，除了安全性和療效，另一種因素就是“futility”，即為了保留時間和資金上的資源，并且避免患者接觸不必要的實驗性治療。

雖然此次吉利德尚未公開Magrolimab的III期臨床結(jié)果，但根據(jù)官方公告中的“futility”推測可能是公司通過分析Magrolimab的中期數(shù)據(jù)，并與競品的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)比較，認為該研究可能已失去在HR-MDS適應(yīng)癥上的競爭優(yōu)勢，因而促使吉利德最終停止研究。

在吉利德發(fā)布公告后，市場中有投資者認為這次失利將對全球在研CD47抗體的賽道玩家潑了一把冷水，但事實并非如此。

CD47靶點之所以被全球業(yè)界所高度關(guān)注，在于CD47在多種實體瘤細胞及惡性血液瘤細胞上呈現(xiàn)高表達，而且其表達水平與疾病進展呈正相關(guān)。這一廣泛表達性意味著CD47或?qū)⑹抢^PD-1之后腫瘤治療領(lǐng)域的下一個重要靶點，CD47通路藥物理論上可以與PD-1藥物一樣用于多類型癌癥治療。這也是引起全球眾多創(chuàng)新藥企爭相研發(fā)的主要原因。

而吉利德的失利與Magrolimab選擇的開發(fā)模式有關(guān)，由于CD47開發(fā)思路的多樣性，所以并不會對賽道造成毀滅性打擊。

據(jù)智通財經(jīng)APP了解，CD47藥物開發(fā)的核心，在于如何在保護紅細胞不被誤傷的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞。這也是所有CD47賽道研發(fā)公司面臨的最大的難題。

作為此前全球范圍內(nèi)臨床進度最快的公司，吉利德對Magrolimab選擇的開發(fā)模式也僅僅是設(shè)計了必須先低劑量再到治療劑量的方法(叫做priming dose) 來減少溶血性貧血，再有是通過和其他藥物聯(lián)合治療來加強療效。只是這并未完全解決“血液毒性”這個核心問題。

先前吉利德臨床試驗被叫停，問題便出在Magrolimab由于存在已知血液系統(tǒng)副作用，導致其與阿扎胞苷聯(lián)用時可能進一步提高毒性。后續(xù)FDA雖然宣布“解除叫?！弊尲翪D47抗體臨床研發(fā)得以繼續(xù)，但其產(chǎn)品“血液毒性”問題仍懸而未決，也為Magrolimab最終的失利埋下伏筆。

實際上，Magrolimab并非CD47通路設(shè)計的唯一解，在經(jīng)歷兩次迭代后，以天境生物(IMAB.US)CD47抗體來佐利單抗與康方生物AK117為代表的新一代CD47抗體藥物或許才是CD47抗體研發(fā)的更佳路徑。目前來看，吉利德在公告中提到的臨床終止原因“due to futility”，其競品參考數(shù)據(jù)或正是來源于包括天境生物來佐利單抗、康方生物AK117等在內(nèi)的頭部在研產(chǎn)品。

新一代CD47抗體憑借差異化優(yōu)勢后發(fā)先至

在前幾年CD47領(lǐng)域大熱時，國內(nèi)藥企也不甘示弱，展開了如火如荼的CD47研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)已有超10家公司在此布局，研發(fā)進展較為靠前的有天境生物、康方生物、信達生物等本土藥企。

2020年以來，從首次申報臨床的國產(chǎn)單抗新藥來看，CD47靶點名列前茅。天境生物、信達生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、康方生物、石藥集團等多家企業(yè)都已布局該領(lǐng)域，甚至單、雙抗并進，廣泛覆蓋。

經(jīng)過全球業(yè)界多年的關(guān)注和企業(yè)研發(fā)，如今CD47抗體的研發(fā)已經(jīng)歷多個階段。據(jù)智通財經(jīng)APP了解，初代CD47抗體以吉利德的magrolimab為代表，但其可引起紅細胞凝集，同時由于與紅細胞結(jié)合力較強，易引發(fā)貧血等副作用。

以上局限性催生了第二代CD47抗體，以新基公司的CC9002和信達生物的IBI188為代表，其避免了體外紅細胞凝集，但仍然可與紅細胞結(jié)合，但其臨床上依然采用了與吉利德magrolimab相同的預激給藥策略，以降低紅細胞毒性，但并未完全解決“血液毒性”問題;以信達生物的IBI188為例，在其之前公布的Ib期旨在評估IBI188聯(lián)合阿扎胞苷在一線初診中高危骨髓增生異常綜合征受試者中的安全性、耐受性和有效性。截至2022年10月20日，共有93例既往未接受過系統(tǒng)治療的初診中高危骨髓增生異常綜合征受試者接受了IBI188(從0.1mg/kg誘導劑量逐漸升至30mg/kg維持，QW)聯(lián)合阿扎胞苷治療。而安全性方面，88例(94.6%)受試者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(TRAEs)。最常見的TRAEs包括血小板降低，貧血，白細胞降低、中性粒細胞降低等。7例(7.5%)患者因為TRAEs導致研究藥物停藥。

為進一步解決“血液毒性”問題第三代CD47抗體孕育而生，其最大特點為不引起紅細胞凝集，且與紅細胞的結(jié)合低。

以天境生物的第三代CD47抗體來佐利單抗為例，與吉利德的解決方法不同，在面對紅細胞凝集的問題時，天境生物采用了全人源抗體文庫結(jié)合噬菌體展示技術(shù)，通過對CD47抗原進行篩選，在早期篩選過程中針對性地將正常紅細胞的結(jié)合強弱作為一個關(guān)鍵的篩選標準，從而開發(fā)了來佐利單抗。

2022年9月，天境生物宣布在ESMO2022會議上以優(yōu)選口頭報告形式公布CD47抗體來佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療高危MDS患者的二期臨床數(shù)據(jù)并分享了該二期臨床的最新進展，多項臨床研究數(shù)據(jù)均印證了來佐利單抗在無需“預激給藥”的情況下，具有良好的安全性和耐受性。

有效性數(shù)據(jù)方面，來佐利單抗聯(lián)用阿扎胞苷治療MDS已報道的總緩解率和完全緩解率數(shù)據(jù)，相較Magrolimab公開的結(jié)果顯示出非常優(yōu)異的療效。也正是基于良好的安全性與療效數(shù)據(jù)，這成為首項獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)批準啟動的CD47抗體在MDS適應(yīng)癥的3期關(guān)鍵注冊臨床研究，來佐利單抗在中國率先進入了3期臨床階段。該3期臨床試驗是一項隨機、對照、開放標簽、多中心研究，旨在評估來佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷一線治療HR-MDS 患者的療效和安全性，對照組為阿扎胞苷單藥治療。

而康方的第三代CD47抗體AK117在此前澳洲完成的爬坡試驗中也展現(xiàn)出極佳的安全性，AK117最高給藥隊列為45mg/kg QW，各個劑量爬坡隊列受試者中均未發(fā)生DLT(劑量限制性毒性)和未出現(xiàn)有臨床意義的貧血，各隊列受試者對藥物耐受性良好，無需使用低劑量預激給藥。受試者外周血T細胞的CD47的受體占有率(RO)在3mg/kg隊列就已經(jīng)達到并維持在100%。而臨床研究同樣證實了AK117作為新一代CD47單抗的優(yōu)越安全性。目前AK117已經(jīng)入組接近150受試者，無論單藥/聯(lián)合用藥，無論在實體瘤還是血液瘤治療研究中，AK117都展示了非常好的安全性。

實際上，具有優(yōu)異的臨床表現(xiàn)的來佐利單抗只是全球研發(fā)新一代CD47抗體的一個縮影。而CD47抗體經(jīng)歷了多次迭代研發(fā)演化并始終被全球業(yè)界高度關(guān)注，存在一定的必然性。

在談及CD47靶點藥物的安全性問題時，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科主任醫(yī)師李劍教授曾分析指出，骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性粒細胞白血病(AML)的PD-1通路效果都非常不好，也是基于此，CD47有著廣闊的市場前景，并在MDS和AML領(lǐng)域的臨床需求最為迫切。眼下，骨髓瘤領(lǐng)域和淋巴瘤領(lǐng)域，單抗、CAR-T等創(chuàng)新療法較多，但同時這一領(lǐng)域缺乏廣譜性的領(lǐng)域，這也使得CD47在這一領(lǐng)域有其存在和發(fā)展的必然性。往長遠看，CD47目前在AML和MDS領(lǐng)域最有前景，依然是最值得去突襲的領(lǐng)域，CD47的未來發(fā)展方向也仍然是聯(lián)合治療。

從市場角度來看，目前中國MDS年發(fā)病率約1.5人/10萬人，每年新發(fā)患者數(shù)量約2萬人。以目前常用的藥物阿扎胞苷為例，國內(nèi)藥物市場至少在10億以上量級。流行病學顯示，美國MDS新發(fā)1.5萬例/年，死亡7000例/年，疾病具有迫切未滿足臨床需求。據(jù)推算，高危MDS預期市場規(guī)模為10-20億美元。

眼下，市場的目光主要放在有望解決“血液毒性”的第三代CD47抗體上，第三代CD47相較第一代CD47，無論在安全性還是療效上均存在比較優(yōu)勢。這也就意味著，新一代CD47抗體在AML/MDS適應(yīng)癥的研發(fā)探索并不會因為吉利德的失利而終止，相反新一代抗體體現(xiàn)出的更優(yōu)異的療效和安全性或?qū)⑦M一步提升其在該適應(yīng)癥拓展的確定性。

而在Magrolimab研發(fā)遇挫后，CD47抗體研發(fā)的主戰(zhàn)場基本已轉(zhuǎn)向國內(nèi)，而在多個新一代CD47抗體已步入后期臨床的研發(fā)推進下，吉利德的這個“小插曲”顯然對國內(nèi)CD47抗體的格局和發(fā)展不會有過多影響。